Proyectos de investigación competitivos financiados por entidades externas
Regulación retrógrada de las vías de señalización neurotrófica para mantener la homeostasis de la sinapsis neuromuscular. Implicación
en la ELA.
Acrónimo
RETROALS
Título proyecto
Regulación retrógrada de las vías de señalización neurotrófica para mantener la homeostasis de la sinapsis neuromuscular. Implicación
en la ELA.
Referencia externa
PID2022-141252NB-I00
Descripción/abstract
La interacción entre el sistema nervioso y los músculos es esencial para su función, mantenimiento o su recuperación tras una lesión.
Esta comunicación empieza en la unión neuromuscular (NMJ) pero todavía se desconocen los mecanismos que la regulan, en particular,
los inducidos por la contracción muscular. La contracción induce la expresión de miocinas y factores neurotróficos (NF) que podrían
regular retrógradamente la función sináptica en la NMJ, lo que posiblemente contribuye a su integridad. En los últimos años, hemos
estudiado extensamente la inducción de la contracción muscular para producir y secretar BDNF. Sin embargo, se desconoce el
mecanismo por el cual la contracción cumple esta función y cómo ésta afecta a otros NF y miocinas generales y si mTOR está
involucrado.
Asimismo, hemos investigado el efecto retrógrado del BDNF sobre señalizaciones presinápticas que controlan la neurotransmisión
especialmente a través de los receptores TrkB y muscarínicos (mAChR), que controlan quinasas (PKC y PKA) y la maquinaria de
exocitosis. También investigamos esta señalización en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y encontramos que esta esencial
vía se ve claramente afectada en el músculo y descubrimos que el ejercicio físico previene el deterioro molecular y preserva las
motoneuronas. Esto abrió un nuevo y original punto de vista para ELA.
En este proyecto, profundizaremos en la señalización del BDNF/TrkB inducida retrógradamente que regula la vía MAPK presináptica y su
interacción con mAChR, PKC y PKA para controlar la neurotransmisión. También comenzaremos a estudiar el sistema endocanabinoide
en la NMJ, sobre el cual recientemente se ha descubierto que regula la liberación de ACh pero que sigue prácticamente inexplorado en la
NMJ. La desregulación de estas vías en la ELA podría disminuir la actividad sináptica y, por tanto, la protección sináptica y afectar de
forma retrógrada a las motoneuronas.
Por lo tanto, nuestro objetivo es investigar cómo la contracción muscular regula (1) la expresión de NFs y otras miocinas y el papel que
tiene mTOR en esto, (2) las vías de señalización presináptica a través de TrkB, mAChR y el sistema canabinoide en la NMJ, para ajustar
la liberación de ACh con la participación de MAPK-PKA-PKC, y (3) cómo cambian estas vías durante la ELA y si la detección del patrón
molecular anómalo de la ELA puede retrasarse o revertirse mediante diferentes intensidades de ejercicio físico.
El modelo será el músculo esquelético de ratas y ratones. Modelos transgénicos: SOD1G93A para ALS, RAmKO y TSCmKO para
experimentos mTOR y CB1R-KO. Los medios técnicos serán neuroestimulación eléctrica ex-vivo, farmacología de la señalización
mAChR/BDNF/TrkB/PKC/PKA/ECS, ELISA, inmunobloting, microarrays y técnicas ómicas, fraccionamiento de proteínas subcelulares,
superresolución, microscopía confocal y electrónica, cuantificación morfométrica, microdisección por captura láser, electrofisiología y
entrenamiento físico.
Este proyecto formará 4 estudiantes predoctorales y se divulgará a través de múltiples canales.
El equipo multidisciplinar-interuniversitario y la colaboración establecida con laboratorios internacionales permitirán alcanzar el objetivo
final de aumentar el conocimiento de la función neuromuscular y proporcionar evidencias útiles para desarrollar estrategias terapéuticas
con la intención de reducir el impacto de la enfermedad de ELA y otros trastornos neuromusculares, prolongando así la supervivencia.
Entidad financiadora
MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACION
Entidad financiadora
168.750,00 €
Logos
Convocatoria
Convocatoria de tramitación anticipada para el año 2022 del procedimiento de concesión de ayudas a «Proyectos de Generación de Conocimiento» y a actuaciones para la formación de personal investigador predoctoral asociadas a dichos proyectos, en el marco del Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica y de Innovación 2021-2023.
Fecha inicio
01-09-2023
Fecha fin
31-08-2026
Departamento/IP
Ciències Mèdiques Bàsiques/LANUZA ESCOLANO, MARÍA ANGEL
